平成25新年学術大会が平成25年1月17日木曜日18時45分より横浜ベイシェラトンホテル＆タワーズ5階日輪にて開催されました。今回は肝炎対策委員会の宮本京委員長の企画により、「B型肝炎の今を知る」のテーマのもと2つの講演が行われました。中佳一会長の開会挨拶に引き続き特別講演1「我が国のB型肝炎：最近の動向と特徴」を慶応義塾大学医学部兼担教授 齋藤英胤先生にお話いただきました。ご講演の内容を簡単に紹介します。
B肝炎ウイルスは肝炎ウイルスのなかで唯一のDNA（不完全2重鎖DNA）ウイルスでありC型肝炎ウイルスとともに慢性肝炎を引き起こす原因となる。遺伝子型によりAからHまで亜型がある。血中ではHBc抗原はHBs抗原に囲まれて存在する。ウイルスが盛んに増殖するときには、HBe抗原が肝細胞から分泌される。HBV-DNAを伴わない感染性のないHBs抗原が多く血清中にある場合もある。
B型急性肝炎は現在では多くの場合性行為により感染する。潜伏期間は半月から6ヶ月で、不顕性感染も70%ある。成人の初感染はほとんどの場合急性肝炎で終息する（HBs抗体ができて治る）が、海外より侵入した遺伝子型Aは慢性化が起こりやすい。もともと日本は遺伝子型Cが多かったが関東・東海・近畿圏では遺伝子型Aが約半分を占めるに至っている。急性肝炎を発症すると最初にIgM-HBc抗体ができ、引き続きIgG-HBc抗体が出現する。最後に半年から1年でHBs抗体ができて臨床的治癒となる。性感染によるB型劇症肝炎を肝移植により救命しえた症例を提示した。劇症肝炎やLOHF(Late Onset Hepatic Failure)の原因としてB型肝炎ウイルスによるものが多い。
B型慢性肝炎は、日本においては母子感染あるいは幼児期における水平感染が主な感染経路であった。特に昭和23年から63年の間に行われた予防接種による集団感染に対して国が補償することになったことは記憶に新しい。アジアはB型肝炎が蔓延している。世界の人口の3分の1がB型肝炎ウイルスに感染した形跡があり、その4分の3がアジアにいるとも言われている。日本ではHBキャリアーは150万人いると推定され、1986年より母子感染防止事業が始まった。キャリアから生まれる赤ちゃんに免疫グロブリンとワクチン接種を行いキャリア率を低下させることに成功している。特に20歳以下ではキャリア率は非常に低くなっている。
このような垂直・水平感染後9割は持続感染状態に移行し、HBe抗原陽性キャリアとなり次第にHBe抗体陽性のキャリアに移行する（seroconversion）。これらの過程で一部の人に癌が発生するが、この肝炎期の間にHBV-DNA、HBs抗原が減少し、40から50年経ってHBs抗体が出現してくる。血中からウイルスが消失しても、肝細胞の中にはcccDNA(covalently-closed circular DNA)の形でウイルスのDNAが残存しており、宿主のDNAに組み込まれることも起る。HBs抗原陰性・HBc抗体陽性の人からB型肝炎が発症することがあるのはこのためである。
B型慢性肝炎の治療は、1972年のステロイド離脱療法に始まり、1987年にインターフェロン療法、2000年から核酸アナログ製剤のラミブジンが使用されるようになり進歩を遂げた。ラミブジンは耐性を生じやすいため、現在ではエンテカビルやテノホビルを使用するべきである。ラミブジン耐性時に併用するアデフォビルは腎障害が出やすいので、腎障害時には一日おきに投与するとよい。エンテカビルは空腹時に服用すること。核酸アナログは投与中止すると肝炎の再燃が起るため投与中止の時期が難しい。また耐性ウイルスの出現による劇症肝炎にも注意が必要である。一方インターフェロンは投与中止後も効果が持続し、投与中止が容易で耐性ウイルスがないという利点がある。新たなマーカーであるコア関連抗原量やHBs抗原量はcccDNA量を反映するので、これらの値が低ければ、核酸アナログ中止後の再燃が少ない。また核酸アナログによりウイルスを完全に押さえ込んでから、インターフェロンを半年から1年間投与するSequential治療も試みられている。
リンパ腫の治療の際などに用いる免疫抑制剤によるB型肝炎の再活性化についても言及した。HBs抗原陰性でもHBc抗体陽性の場合は十分な注意が必要である。またHIVとの重複感染は肝臓の線維化がはやく死亡率も高い。HIV感染を見落として核酸アナログを使用すると、HIVが治療薬に耐性化しHIVの治療が困難になることがあるため注意すること。
続いて特別講演2「B型肝炎ウイルス(HBV):炎症と発癌」を東海大学内科学系消化器内科学教授 峯徹哉先生にお話いただきました。ご講演の内容を簡単に紹介します。
B型肝炎の母子感染（垂直感染）は減少してきたが、父子感染が注目されている。体液を介して3歳までに感染するとHBVキャリアとなる。世界人口60億人のうち20億人はHBV既感染であるといわれる。我が国でもHBV感染者は120-140万人いるが、そのうち受診者は6万2千人にすぎない。C型肝炎と異なり、肝硬変以前の段階から発癌がありうることを強調したい。HBV無症候性キャリア1万人に2人の割合で発癌すると考えられている。毎年5000から6000人がB型肝炎由来の肝癌で死亡している。seroconversionは決して治療のゴールではなく、そのあとでも再活性化や発癌のリスクは続くのである。一度HBVに感染すると、肝細胞の中にcccDNAの形でウイルス遺伝子が残存するためである。現在このcccDNAを破壊する治療を開発中である。
成人になってからHBVに感染しても慢性化しないと言われていたが、海外から侵入したHBV遺伝子型Aの増加に伴い、従来の遺伝子型BとCと異なり遺伝子型Aの感染者の10%は慢性化すると考えられるようになった。インターフェロンは遺伝子型AとBでは44-47%効くが、遺伝子型Cではあまり効かない。また遺伝子型Cは肝硬変や癌になりやすいという違いがある。
HBVにいったん感染するとHBc抗体はずっと陽性である。免疫抑制療法を行う際には、HBs抗原とHBc抗体をはかることである。seroconversion後にも33%の症例でALTの再上昇がみられる。HBs抗原が陰性になった場合でもcccDNAが残存しているためである。またHBs抗原の測定の感度が良くなり、いままで陰性とされていたものが実は陽性だったということもある。感染の既往という意味でのHBc抗体の意義は重要である。IgM-HBc抗体陽性は最近のHBV感染を示す。HBc抗体陰性でHBs抗体陽性はワクチン接種によって獲得された免疫である。HBe抗原陰性のB型肝炎は突然変異ウイルスによるものである（プレコア変異慢性B型肝炎）。この場合はHBV-DNAを測定すること。
HBs抗原陰性、HBc抗体陽性の患者に免疫抑制療法を行う際に発症するde novoB型肝炎は、劇症化し死に至ることもある。免疫抑制開始後3ヶ月間に肝機能が少しずつ上昇し、突然劇症化するので、最初のうちの肝機能の変化を見逃さないことである。
B型慢性肝炎の治療に近年よく用いられる核酸アナログは、耐性化を起こしにくいことから、エンテカビルがよく使われる。ラミブジン耐性の際併用されるアデフォビルは腎障害に注意すること。ラミブジンは3年間で5割ウイルスが耐性化する。HBVは増殖の際に逆転写酵素が関与するので変異がおこりやすく耐性化によりbreakthrough hepatitisをおこす恐れがある。
HBV-DNAを低く保てば発癌リスクを低く抑えることが出来るが、核酸アナログでは完全に発癌を抑制できないこともわかってきた。HBs抗原量とHBV-DNA量とは独立した発癌ファクターである。同じHBV-DNA量であってもHBs抗原量が高いと発癌が多い。発癌リスクはHBV-DNAが4Log未満ならHBs抗原量で差があり、4Log以上ならHBs抗原量で差がない。発癌リスクを評価するためには、HBs抗原量とHBV-DNA量の両方をチェックすることが必要である。またAFPが10を超えていると発癌が多い傾向がある。
今後医療訴訟に巻き込まれないためにも、最新の知見を踏まえて日々のB型肝炎診療にあたることが必要である。
最後に梶原光令副会長から閉会の挨拶をいただき、その後情報交換会が持たれました。
新年学術大会は2つの講演が互いに関係する分野の話となるよう企画され、テーマの内容について深く掘り下げた理解が得られるまたとない絶好のチャンスです。
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